1. 樹突細胞的發育及功能的調控

樹突細胞(Dendritic cells, DC)是最重要的抗原呈獻細胞，而且它們橋接先天及適應性免疫反應。DC大致分成傳統(conventional DC)及漿狀樹突細胞(plasmacytoid DC)，目前控制cDC及pDC的發育過程仍不清楚。我們發現共同淋巴前驅細胞(common lymphoid progenitor)會受到IFN-I的刺激而促進pDC的生成 ，由於pDC活化後會產生大量的第一型干擾素(IFN-I)，因此會形成一個正回饋(positive feedback)作用來促進pDC的生成 (JEM2013)，這種現象可能是增強抗病毒的免疫反應的一種重要的機轉。 我們也發展一個方法利用基因靜默(gene silencing)的方式在永續的造血先驅及幹細胞(immortalized hematopoietic stem and progenitor)中尋找參與DC發育過程的因子(JoVE 2022)，結果發現幾個可以調控pDC發育的新穎分子，目前正研究其機轉。此外，我們發現在DC發育過程中如果給予TLR ligand或病毒刺激時會改變其發育程序，造成cDC的增加及pDC的減少。而產生之DC的功能包含細胞活化的表面分子及細胞激素、抗原處理及呈獻都有顯著的降低，此結果顯示這些樹突細胞可能具有免疫耐受性。另外，粒線體的功能、ROS及膜電位也減少，因此我們正在研究粒線體功能失調是否和樹突細胞耐受性的關聯性。

3. 樹突細胞和B細胞的合作

B細胞會表現各種TLR，而且B細胞會因為TLR配體(ligand)的刺激而活化並分化為漿細胞(plasma cell)產生抗體，只是在這個過程中控制B細胞活化及分化的訊號分子仍不清楚。我們發現TLR配體的刺激會活化STAT1，而且STAT1對B細胞尤其是Marginal zone B (MZ B)的分化及抗體反應有顯著的影響。MZ B缺乏STAT1的IgM抗體反應明顯比正常的控制組低。此外，肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)的血液感染實驗中STAT1KO小鼠也比控制組更容易死亡，很顯然STAT1在MZ B所誘導的體液免疫反應中扮演重要角色 (JEM 2016)。此外，DC包含pDC和cDC會和B細胞合作，其中TLR配體活化後的pDC會經由IFN-I去幫助B細胞的活化、複製及分化，並使B細胞更能分泌抗體，其中機制是利用TLR及IFNAR所活化的p38 MAPK-STAT1軸去促進B細胞反應 (JI 2023)。(如圖所示)

2. 先天性免疫反應在宿主與病毒的交互作用

IFN-I是宿主用來阻止病毒感染的先天性免疫(innate immunity)反應的第二道防線， IFN-I可以活化STAT1、STAT2 和STAT3。已知STAT1和STAT2在干擾素所引發抗病毒反應中扮演正向調控的角色，我們實驗室在STAT3KO細胞的研究發現其抗病毒的反應都明顯比正常對照組增強，暗示STAT3會抑制IFN的抗病毒反應(JI 2011)。利用yeast two-hybrid 技術我們找到一個PLSCR2蛋白會和STAT3結合並進一步抑制干擾素及抗病毒反應，它的作用機轉是防止ISGF3和DNA結合，來減低干擾素下游基因的生成。非常有意思的是，PLSCR2剔除鼠除了有較強抗病毒反應外，伴隨的發炎反應也增加，因此，STAT3-PLSCR2軸在生理的作用可能是控制免疫過度反應，避免宿主的組織或器官產生傷害(Front. Immunol. 2018, Front. Immunol. 2019 review)。下圖為STAT3藉由PLSCR2合作去負調控IFN-I的訊息傳遞。

Last updated 11. 07. 2022

博士班

蕭又綾

碩士班

劉冠賢；李遠志(碩二)

張瑞育；許世宗(碩一)

Last updated 09/16/2024

1. Hsin-Hsiang Chen, Ya-Ru Yu, Yu-Ling Hsiao , Shun-Hua Chen and Chien-Kuo Lee Plasmacytoid dendritic cells enhance T-independent B cell response through a p38 MAPK-STAT1 axis. The Journal of Immunology, 2023, 211: 576-590.
2. Yu-Ling Hsiao, Hans Häcker, and Chien-Kuo Lee Study of dendritic cell development by short hairpin RNA-mediated gene knockdown in a hematopoietic stem and progenitor cell line in vitro. J. Vis. Exp. 2022 181:e62730, doi:10.3791/62730.
3. Chien-Kuo Lee and Hans A. R. Bluyssen. Editorial: STATs and IRFs in Innate Immunity: From Transcriptional Regulators to Therapeutic Targets. Front. Immunol, 06 August 2019 10:1829 doi: 10.3389/fimmu.2019.01829
4. Ming-Hsun Tsai, Li-Mei Pai and Chien-Kuo Lee Fine-Tuning of Type I Interferon Response by STAT3. Front. Immunol. 2019 10:1448 doi: 10.3389/fimmu.2019.01448 (Review).
5. Ming-Hsun Tsai and Chien-Kuo Lee STAT3 cooperates with phospholipid scramblase 2 to suppress type I interferon response. Front. Immunol. 2018 9:1886 doi:10.3389/fimmu.2018.01886
6. Ting-Ting Chen, Ming-Hsun Tsai, John Kung, Thomas Decker, Kuo-I Lin and Chien-Kuo Lee STAT1 regulates marginal zone B cell differentiation in response to inflammation and infection with blood-borne bacteria. J. Exp. Med. 2016 213(13): 3025-3039.
7. Yi-Ling Chen, Shiun Chang, Ting-Ting Chen and Chien-Kuo Lee Effecient generation of plasmacytoid dendritic cell from common lymphoid progenitors by Flt3 ligand. PLoS One 2015 10(8):e0135217 DOI:10.137/journal.pone.0135217.
8. Yi-Ling Chen, Ting-Ting Chen, Li-Mei Pai, Joanna Wesoly, Hans A. R. Bluyssen and Chien-Kuo Lee A type I IFN/Flt3 ligand axis augments plasmacytoid dendritic cell development from common lymphoid

Last updated 11/03/2023